Știință / Coronavirus

Hai cu vaccinul (II)

De Skeptic Pengus

Publicat pe 17 aprilie 2020

Într-o perioadă când pericolul pandemiei e dublat de infodemie - informații adevărate amestecate de-a valma cu știri false -, am descoperit textele limpezi și zdravăn documentate ale lui Skeptic Pengus - medic și cercetător în biologia moleculară, care preferă însă să-și păstreze anonimatul. Azi, despre șansele de a avea un vaccin eficient anti-COVID-19 în timp record. 

În prima parte a acestui articol am vorbit despre cum imunitatea de turmă este singura soluţie pe termen lung pentru a pune punct pandemiei COVID-19. Mai exact, spuneam că 70% dintre noi trebuie să dobândească anticorpi împotriva SARS-CoV-2 pentru ca transmiterea să se oprească. Tot atunci am precizat că vaccinarea este singura variantă de a atinge acest prag fără pierderi excesive de vieţi omeneşti. Coincidenţa a făcut că am publicat articolul aproape simultan cu un interviu dat de Bill Gates, în care şi el a spus cam acelaşi lucru. O astfel de sincronizare nu poate însemna decât că şi eu sunt un reptilian al cărui scop este dominaţia globală prin eliberarea de virusuri mortale şi ciparea întregii populaţii.

Şi în această a doua parte aş vrea să încep cu o minciună, cum că vaccinul anti-COVID va fi gata curând. Dar cum nu v-am minţit în prima parte a acestui articol, n-am să vă mint nici acum. Nu va fi. Aproape toate estimările sugerează un interval cuprins între 12 şi 18 luni, ceea ce, nu mă înţelegeţi greşit, nu ar fi deloc mult. De fapt, raportat la timpul mediu de aducere a unui vaccin pe piaţă (10 ani), 18 luni ar fi practic un miracol. Şi totuşi, din perspectiva noastră, de carantinaţi depresivi şi în şomaj tehnic, 18 luni par o eternitate. Din moment ce s-au anunţat deja primele administrări de vaccin experimental la câțiva voluntari, de ce durează atât?

Păi principalul motiv este că, înainte de a fi pus pe piaţă, vaccinul trebuie să fie sigur. 

Se poate spune chiar că rigorile sunt mai mari decât în cazul medicamentelor pentru că, spre diferenţă de medicamente, vaccinurile se administrează prin definiţie la număr foarte mare de persoane sănătoase (ideal, în cazul COVID ar fi vorba de peste 5 miliarde de oameni). 

Multe lucruri pot merge prost din acest punct de vedere şi şansele ca ele să meargă prost cresc dramatic dacă ne grăbim. Simt că anti-vacciniștii vor exulta citind acest paragraf, dar istoric au existat situaţii de contaminare a vaccinurilor cu alte virusuri, din fericire fără consecinţe. Notabil, o treime din vaccinurile anti-polio administrate în SUA între 1955 şi 1963 conţineau şi virusul simian 40 (SV40), propagat în completă ignoranţă prin procesul de fabricaţie. Mai recent, vaccinuri anti-rotavirus au fost descoperite ca având şi circovirusuri porcine. Ca să evităm astfel de situaţii, orice urmează să fie testat pe oameni trebuie întâi verificat pentru puritate şi apoi asigurate linii sterile de producţie. Ceea ce durează.

Apoi, în cazuri rare, anumiţi anticorpi generați în urma imunizării au obiceiul prost nu doar să nu prevină infecția, ci chiar să favorizeze o formă agravată a bolii (situație numită ADE, antibody dependent disease enhancement). Pe scurt, când aceşti anticorpi vin în contact din nou cu virusul, îl vor ajuta efectiv să pătrundă în celule și să provoace infecție. Un fel de trădare moleculară, un nano-cal Troian. ADE a fost descris în numeroase infecții virale (gripă, Dengue, Zika etc.), dar și la coronavirusuri. Mai multe studii pe animale au arătat că unele tipuri de vaccinuri anti-SARS și anti-MERS, deși eficiente în a genera anticorpi, pot duce la forme mai severe de boală când se inoculează ulterior virus.

O teorie neverificată sugera chiar că gravitatea afectării pulmonare din COVID ar putea fi explicată prin ADE, poate ca urmare a expunerii prealabile a pacienților la coronavirusuri comune (cum ar fi 229E), similare ca structură și care ar interacționa deci cu aceiași anticorpi. Cu alte cuvinte, dacă ai făcut recent rinofaringită cu un coronavirus (și cam toți facem măcar una la 2 ani), ar fi posibil să faci COVID mai sever.

Mecanismul ADE nu a fost confirmat pentru coronavirusuri la om, dar avem nevoie de timp ca să înlăturăm orice îndoială că vaccinul nu ne va face mai vulnerabili în fața COVID.

Vaccinul nu trebuie doar să fie sigur, ci şi eficient. 

Trebuie să poată determina sinteza unor anticorpi de un anumit tip, la o anumită concentraţie (titru) şi care să ofere protecţie un timp rezonabil. Şi aici pot apărea nenumărate probleme.

De exemplu, un aspect este că vaccinurile nu generează niciodată imunitate la toţi cei vaccinaţi, ceea ce este, de altfel, contra-argumentul principal la mantra anti-vaccinistului fanatic: „boss, dacă eu sunt nevaccinat, e pe răspunderea mea, tu eşti vaccinat, nu păţeşti nimic”. Poate păţesc, boss, dacă am ghinionul să fiu unul dintre cei 2 şi 19% vaccinaţi de rujeolă care nu dobândesc răspuns imun protector după prima doză, sau unul dintre cei 2-10% care eşuează şi după a doua doză. Inabilitatea sistemului imun al unor indivizi de a genera un răspuns nu este limitat la rujeolă, ci este descris la multe tipuri de vaccinuri uzuale. Cauzele acestor eşecuri primare de imunizare sunt foarte complexe şi variază de la factori genetici şi imunologici, la calitatea vaccinurilor în sine şi modul de administrare. Vârsta este şi ea un criteriu important, unele studii pe gripă sugerând că îmbătrânirea sistemului imun scade dramatic eficienţa vaccinării. În mod cert, pentru orice eventual vaccin anti-COVID trebuie evaluate pedant toate aceste variabile şi reduse la minim eşecurile primare de imunizare prin ajustarea dozelor sau numărului de administrări. Mai ales că studii recente sugerează că până la 6% din indivizi nu dobândesc imunitate post-COVID. 

Dar să zicem că vaccinul va genera un răspuns imun eficient la un număr suficient de indivizi dintre cei vaccinaţi. Cât va dura protecţia? Revenind la exemplul cu rujeola, 5-12% dintre cei care au un răspuns bun iniţial pierd titrul protector de anticorpi în câţiva ani, fenomen numit eşec secundar de imunizare. Datele existente în acest sens pe coronavirusuri umane nu sunt foarte încurajatoare. Inofensivul 229E pare să dea imunitate  doar 2 ani. Cel puţin două studii sugerează că anticorpii anti-SARS scad destul de rapid la niveluri sub cele care conferă protecţie, astfel încât persoanele recuperate ar putea deveni din nou vulnerabile 3 ani mai târziu. În cazul MERS, deşi titrul de anticorpi era încă ridicat după 3 ani la majoritatea supravieţuitorilor dintr-un studiu, la cei cu boală uşoară pare să dispară mai repede, adică sub 18 luni. Este deci nevoie de timp şi ca să verificăm persistenţa post-vaccinare a anticorpilor anti-COVID, ca să nu ne vaccinăm degeaba.

Nu în ultimul rând, atât siguranţa, cât şi eficienţa depind semnificativ de tipul vaccinului, adică tehnologia sau platforma folosită. 

Unele tehnologii sunt foarte noi şi deci necesită testare mai atentă, ceea ce durează. Altele sunt vechi, dar trebuie adaptate pentru COVID şi nici asta nu se întâmplă peste noapte. De altfel, cele mai promiţătoare variante de vaccin în acest moment, aflate deja în testare pe oameni şi despre care probabil citiţi zilnic ştiri optimiste pe Internet, ei bine, fix acele variante sunt atât de noi, încât ar fi primele vaccinuri de felul lor scoase pe piaţă. Vreodată.

Dacă aruncați un ochi pe lista OMS de potențiale vaccinuri anti-COVID, o să înâlniți tot felul de drăcării. Fiecare vine la pachet cu avantaje şi dezavantaje şi am să vă dau câteva exemple de probleme care trebuie depăşite. Vaccinurile ADN și ARN au ca principiu inserţia acestor acizi nucleici în unele celule ale celor vaccinaţi, forţându-le să fabrice proteine virale imunogene. Deşi unele date recente par încurajatoare, au eficiență discutabilă la om, Vectorii nereplicativi sunt de fapt virusuri obişnuite, comune (e.g. adenovirus) modificate genetic ca să afişeze pe suprafaţa externă proteine SARS-CoV. Dar sunt atât de comune, încât mulți dintre noi ne-am întâlnit deja cu ele de-a lungul vieţii şi ca urmare, avem deja imunitate la ele și le neutralizăm înainte să își facă treaba. Virusurile atenuate ar fi variante de SARS-CoV-2 făcute mai puţin sau deloc patogene prin inginerie genetică. Sunt de departe cele mai imunogene, dar există riscul să redevină patogene în urma unor mutații, cum am mai păţit cu polio. În final, virusurile inactivate, fragmentele virale şi peptidele sintetice sunt toate relativ slab imunogene. 

Ilustrație de Giulia Angheluță

Per total, explorarea exhaustivă a tuturor acestor variabile (şi încă multe altele) se face în mod normal de-a lungul a 10 ani, sub forma unui proces complex, standardizat, birocratizat şi intens reglementat numit trial. Etapele unui trial sunt în general inflexibile, tocmai pentru a maximiza siguranţa şi eficienţa produsului final. Dacă nu ne grăbim, cronologia arată simplificat aşa:

Ca cele 18 luni să fie posibile în cazul COVID, cronologia trebuie să arate de fapt aşa:

Şi ca să înţelegem ce este posibil şi ce nu, trebuie să detaliem puţin. Prima etapă este cea de cercetare preclinică, în care se selectează tehnologia care va intra în componenţa vaccinului şi apoi se testează eficienţa şi profilul de siguranţă pe celule umane (in vitro) şi pe modele animale (in vivo). Dacă in vitro efectul anti-infecţios este cel aşteptat şi nici nu mor excesiv de multe celule, se trece la studii in vivo, pe animale*. 

Etapa preclinică durează între şi 2½ ani şi este de departe cea mai selectivă, estimarea fiind că sub 20% dintre studii reuşesc să treacă la testare pe oameni. Unele eşuează pentru că produsul nu funcţionează, altele pentru că nu mai găsesc finanţare. Este poate motivul pentru care ar trebui să fim sceptici referitor la cele 67 de potenţiale vaccinuri anti-COVID anunţate de OMS ca fiind în „testare preclinică” (inclusiv faimosul vaccin românesc).

Şi totuşi eu am trecut în diagrama trial-ului COVID 0 ani (în realitate vreo 2 luni). Explicaţia este că pentru câteva dintre tehnologiile disponibile aveam deja puse la păstrare date preclinice relativ clare de eficienţă şi siguranţă, de la SARS-CoV (de exemplu Sanofi) şi MERS-CoV (de exemplu Moderna). Şi bineînţeles, datele sunt şi relativ refolosibile mulţumită similarităţii biologice între coronavirusuri (80%, respectiv 50% similare cu noul CoV). Ceea ce e bine, putem sări etape, e jumătatea plină a paharului.

Despre jumătatea goală am vorbit deja în episodul trecut. În primul rând că numai pentru câteva platforme se pot lua astfel de scurtături, restul de ~60 trebuie să parcurgă şi etapa preclinică. În al doilea rând, Sanofi, pe care îl menţionam mai sus, nu face decât să resusciteze munca din vremea SARS îngropată prematur. Dacă s-ar fi obosit să o şi finalizeze, aveam acum un vaccin aprobat pentru uz uman şi puteam probabil sări toate etapele trial-ului, în siguranţă. Şi asta pentru că similaritatea biologică a CoV-urilor este suficient de mare încât să speculăm că un vaccin pentru SARS sau MERS ar fi putut fi adaptat foarte uşor pentru COVID, fără testare complexă (cam cum facem anual cu gripa). Erau poate 3-6 luni, nu 18.

Dar laptele e deja vărsat.

A doua etapă este reprezentată de testarea pe oameni şi ţine între 5 şi 8 ani, dacă nu punem la socoteală toată partea de birocraţie şi aprobări FDA (în SUA) şi EMA (Europa). Simplificat, se împarte în 3 faze: testare pe zeci oameni (Faza I), testare pe sute de oameni (Faza II), testare pe mii de oameni (Fazele III/IV). Fiindcă scopul este să se determine doza la care vaccinul este eficient şi mai ales că nu există reacţii adverse, e întotdeauna de preferat să începi la scară mică.

Spuneam mai sus că sunt câteva vaccinuri (mai exact 5) care au sărit etapa preclinică şi au început să fie administrate direct la subiecţi umani în studii de Fază I. Două dintre ele sunt dezvoltate de companiile americane Moderna (vaccin ARN) şi Inovio (vaccin ADN), iar alte 3 de China, prin CanSino Biologics (vector adenoviral nereplicativ) şi Shenzhen GenoImmune Medical Institute (celule imune modificate cu un vector lentiviral, 1, 2). Ceea ce este super. Totuşi, nu că sunt nerecunoscător sau ceva, dar există nişte menţiuni.

Ca primă chestie, niciuna dintre aceste companii sau instituţii nu are experienţa de a fi adus vreodată vreun vaccin pe piaţă. Orice vaccin. Adică sigur, Moderna are susţinere guvernamentală şi a fundaţiei lui Bill Gates, dar chiar şi aşa, este deocamdată doar un start-up promiţător cu numeroase vaccinuri şi terapii în pregătire. Nu vreau să sugerez vreo echivalenţă, dar ultima oară când am asistat la un așa hype din partea investitorilor pentru tehnologii bio-tech revoluţionare, era 2014 şi Theranos părea de neoprit. S-a dovedit un eșec pe foarte mulți bani. Nu sunt pregătit să sufăr din nou. Nici Inovio nu e cu mult mai convingător, în ciuda unei  liste lungi de vaccinuri (inclusiv anti-MERS) aflate în diferite faze de testare. Disponibile comercial sunt tot zero.

Apoi ajungem la cele 2 entităţi din China. Shenzhen Institute a fost pus în funcţiune în 2016 şi în afara unui trial clinic de fază I nefinalizat (terapie CAR-T pentru leucemii, care foloseşte la bază tot un vector lentiviral), nu pare să aibă nicio realizare. De atfel, în mod inexplicabil, OMS nici măcar nu îi menţionează în lista exhaustivă de iniţiative. Pe hârtie, CanSino Biologics pare cu siguranţă cel mai experimentat dintre toate. Într-un stil uşor heirupist, care aminteşte pe alocuri de cursa spaţială din anii 60, China a împins un vaccin anti-Ebola în 2017 ca răspuns la epidemiile recurente din vestul Africii. Era imperativ ca vaccinul să ajungă mai repede pe piaţă decât platformele dezvoltate în aceeaşi perioadă de GSK şi Merck, ca urmare CanSino a sărit faza III de testare. Vaccinul a fost administrat la 500 de voluntari din Sierra Leone şi deşi a determinat un răspuns imun iniţial, majoritatea celor vaccinaţi au avut scăderi semnificative de anticorpi la 168 de zile de la imunizare. Un cvasi-eşec, provocat printre altele de limitările intrinseci ale vectorului viral folosit. Acelaşi vector adenoviral nereplicativ (cu dezavantajele aferente) este acum reutilizat de CanSino pentru COVID, iar cursa spaţială pare că reîncepe. Cel puţin la nivel de p̶̶̶r̶̶̶o̶̶̶p̶̶̶a̶̶̶g̶̶̶a̶̶̶n̶̶̶d̶̶̶ă̶̶̶  marketing. Cu mult înainte de a prezenta rezultate de fază I, CanSino anunţă deja recrutări pentru faza II

Poate că vă gândiţi că experienţa prealabilă în a aduce un vaccin competent pe piață este irelevantă. În definitiv, dacă vaccinul merge, poate fi făcut şi de o firmă într-o scară de bloc, nu? Nu chiar. Problema nu e doar abilitatea unei companii de a dezvolta tehnologia, ci şi capacitatea de producţie la scară largă, astfel încât să fie rapid accesibilă la nivel global. Pentru că nu există precedent de vaccin disponibil comercial pentru platformele propuse, trebuie gândite linii de producţie complet noi, capabile să genereze miliarde de doze în câteva luni. Şi asta fără să se oprească producţia vaccinurilor curente (gen ROR şi hepatita B). În acest moment, această capacitate nu există. Va reprezenta un efort fără precedent, posibil prea mult chiar şi pentru abordarea colectivistă a Chinei.

Am să închei cu ceea ce cred că vrea să citească de fapt toată lumea: aproximări, intervaluri, timp. Să ne amintim diagrama de trial ideal pentru COVID: fazele I şi II cu durată de câte 6 luni, şuntarea completă (pe criterii de urgenţă) a fazei III şi 6 luni pentru fabricare şi distribuţie, ca să ajungem la un total de 18 luni. Ei bine, conform datelor oficiale prezentate chiar de cei 5 candidaţi, Inovio ar trebui să finalizeze prima fază a studiului în noiembrie 2020, CanSino în decembrie 2020, Moderna în iunie 2021, iar Shenzhen abia în iulie 2023. Deci, presupunând că totul merge ca uns, că tehnologia ADN dă imunitate de durată fără efecte secundare, Inovio ar putea să aibă un produs aprobat undeva prin iunie 2021. Apoi, presupunând că între timp s-au ridicat miraculos şi fabrici şi linii de producţie în zeci de ţări, capabile să genereze măcar câteva sute de milioane de doze cu noua tehnologie, putem spera un vaccin anti-COVID în toamna lui 2021. Probabil primele vaccinate vor fi categoriile de risc. Pentru toţi ceilalţi, termenul este cândva în 2022, posibil mult după ce vom fi dobândit natural imunitatea de turmă.

Vom avea vaccin anti-COVID în timp record? Probabil că da. Va fi disponibil pentru fiecare dintre noi mai devreme de 18 luni? Probabil că nu.

_________________________________

*Şoriceii sunt de obicei candidatul perfect pentru studii, pentru că sunt cam 85% similari cu omul din punct de vedere genetic, relativ ieftini şi nici nu ridică probleme majore de ordin etic. Ca lucrurile să fie complicate, una dintre diferenţele notabile între om şi şoarece este fix în cazul genei pentru receptorul ACE2 (de care se leagă virusurile SARS în timpul infecţiei). Şoriceii pur şi simplu nu prea fac sindroamele respiratorii caracteristice şi scapă relativ repede de virus din organism. De aceea sunt necesari fie şoricei modificaţi genetic, care să aibă un receptor ACE2 uman, fie dihori şi maimuţe, iar asta face ca totul să fie mult mai scump şi mai greu accesibil.

Ilustrație: Giulia Angheluță

Acest site web folosește cookie-uri prin intermediul cărora se stochează și se prelucrează informații, în scopul îmbunătățirii experienței dumneavoastră. Mai multe detalii aici.

OK